Bona Sforza urodziła się prawdopodobnie 2 lutego 1494 roku w Vigevano, w dzisiejszej prowincji Pavia. Jej ojcem był Gian Galeazzo Sforza, książę Mediolanu, a matką Isabella Aragońska. Matka Bony pochodziła z hiszpańskiego rodu, była córką księcia Kalabrii Alfonsa II, późniejszego króla Neapolu i Ippolity Marii Sforzy.

Narodziny małej Bony były jednym z ostatnich szczęśliwych wydarzeń w rodzinie Sforza. Wkrótce potem, 21 października 1494 roku, Gian Galeazzo, ojciec Bony, zmarł w wieku 25 lat, osierocając Bonę, Francesco, Ippolitę i Bianco Marię. Gian Galeazzo prawdopodobnie został otruty z polecenia swojego wuja Ludovico il Moro, który 26 maja 1495 roku został oficjalnie księciem Mediolanu, podczas gdy Isabella, małżonka zmarłego Gian Galeazzo i matka Bony, otrzymała ‘w zamian’ dalekie księstwo Bari. Jeszcze przed jego objęciem, Isabella została na zawsze rozdzielona z pierworodnym synem, zabranym jej siłą z polecenia króla Francji, noszącym się z zamiarem przejęcia Księstwa Mediolanu oraz pochowała dwie córki: Bianco Marię i Ippolitę.

W wyniku splotu dramatycznych zdarzeń sprowokowanych śmiercią ojca oraz toczącą się wojną francusko – hiszpańską, Bona opuściła dwór mediolański, aby przenieść się z matką najpierw do Neapolu w 1500 roku, a następnie do Księstwa Bari, gdzie osiedliła się w 1501 roku, w wieku siedmiu lat.

Wkrótce po przyjeździe księżnej Isabelli z córką do Bari, miejscowy zamek stał się nie tylko siedzibą władz, ale także centrum rozwoju sztuki. Pod patronatem nowej władczyni narodziła się Accademia degli Incogniti – stowarzyszenie skupiające pisarzy, poetów i malarzy, która na wzór neapolitańskiej Akademii Pontaniana, skąd pochodzili liczni uczeni powołani do pracy w Księstwie Bari, uczyniła dwór ówczesnym ośrodkiem kultury renesansowej.

W myśl, dominującej w XVI wieku, kultury humanistycznej kładziono nacisk na wszechstronne kształcenie młodego pokolenia, w tym dziewcząt. Również księżna Isabella, wybitna propagatorka idei odrodzenia, zdając sobie sprawę z wagi edukacji, wysoko ceniła nauczycieli i wychowawców, którzy byli dobrze opłacani, zwolnieni z podatków i mieli zapewnione bezpłatne zakwaterowanie, a także służbę. Isabella pragnęła zapewnić córce możliwość wszechstronnego rozwoju. Bona biegle posługiwała się łaciną, znała na pamięć fragmenty dzieł literackich, studiowała muzykę i taniec. Początkowo sama Isabella zajmowała się edukacją córki, ucząc ją między innymi języka hiszpańskiego. Po przyjeździe do Bari zatrudniła najwybitniejszych pedagogów tamtych czasów: Crisostomo Colonna, Antonio de Ferraris znanego jako Il Galateo i kapelana Giacomo Buongiovanni.

Na dworze w Bari, złożonym zarówno z baryjczyków, jak i mediolańczyków, żywy był kult zarówno Świętego Mikołaja, patrona miasta, jak i Świętego Ambrożego. Do dziś czytelna inskrypcja, znajdująca się nad drzwiami wejściowymi do kościoła Świętej Anny, przypomina, że świątynia była dedykowana patronowi Mediolanu, gdyż skupiała wokół siebie społeczność lombardzką, przybywającą na południe Włoch, w ślad za Isabellą Aragońską i Boną Sforzą. Księżna Isabella, wolna od jakichkolwiek uprzedzeń, sprzyjala zawieraniu ‘mieszanych’ małżeństw kawalerów z północy z pannami z południa, finansując tym ostatnim posagi. Również Bona kontynuowała matczyne dzieło ‘jednoczenia’ północy z południem, zapisując w testamencie sumy umożliwiające zamążpójście pięciu panien na wydaniu.

6 grudnia 1517 roku ślub Bony Sforzy, księżnej Bari z królem polskim Zygmuntem I Jagiellończykiem, odbył się per procura (bez obecności małżonka) na zamku w Neapolu i był ukoronowaniem niestrudzonej działalności dyplomatycznej Isabelli. Dopiero wiosną 1518 roku, po długiej podróży lądem i morzem, Bona, już jako królowa Polski, dołączyła do swego męża w Krakowie. Od tamtej chwili, jako małżonka jednego z najpotężniejszych władców ówczesnej Europy i matka następcy tronu, przez ponad 30 lat dominowała na scenie politycznej królestwa Jagiellonów, walcząc o umocnienie pozycji Polski w Europie i sprzyjając rozkwitowi kultury Renesansu.

Jeszcze za życia matki, Bona, już jako królowa Polski, zarządzała swymi włoskimi posiadłościami z dalekiego Krakowa. W 1524 roku, po śmierci matki, Bona odziedziczyła Księstwo Bari i lenna kalabryjskie: księstwa Rossano oraz hrabstwa Borrello, Rosarno i Longobucco. Jako księżna Bari kontynuowała dzieło swojej matki, zlecając umacnianie murów miasta i rozbudowę infrastruktury użyteczności publicznej, takiej jak sieć studni i kanałów deszczowych oraz przyczyniając się do rozkwitu budownictwa renesansowego oraz renowacji wielu kościołów.

W 1556 roku, zaostrzony konflikt z synem Zygmuntem Augustem skłonił Bonę Sforzę, wdowę po Zygmuncie Starym, do powrotu do Bari. Królowa Polski i księżna Bari zmarła na zamku, około godziny 3 nad ranem, 19 listopada 1557 roku. Ta, którą w Polsce wielokrotnie podejrzewano o trucicielstwo, prawdopodobnie sama zmarła w wyniku zmowy najbliższych współpracowników, otruta.